Distúrbio do metabolismo de fosfolípides na doença de Alzheimer / Disordered metabolism of membrane phospholipds in Alzheimer's disease

A fosfolipase A2 (PLA2) é uma enzima fundamental no metabolismo dos fosfolípides da membrana celular. A PLA2 influencia o processamento e a secreção da proteína precursora do amilóide, que dá origem ao peptídeo ß-amilóide, o componente principal das placas senis na doença de Alzheimer (DA). Investigamos a atividade da PLA2 em duas amostras: a) num estudo post mortem, em tecido cerebral de 23 pacientes com uma DA e 20 controles não-dementes, e b) em plaquetas de 16 pacientes com uma DA provável, 13 controles sadios e 14 pacientes idosos com uma depressão. No cérebro, a atividade da PLA2 estava significantemente reduzida no córtex parietal e frontal de pacientes com DA. Esta redução estava correlacionada com um início precoce da doença, com um número mais elevado de neurofibrilas e placas senis, e com um óbito mais prematuro. Também nas plaquetas de pacientes com DA encontramos uma redução da atividade da PLA2 em comparação com os controles sadios e deprimidos. A redução da atividade da enzima em plaquetas estava correlacionada com um início precoce da doença, com o grau de atrofia cerebral e com um déficit cognitivo mais acentuado, indicando assim uma relação entre a redução da PLA2 e uma forma mais severa da doença. Nossos resultados indicam um distúrbio do metabolismo de fosfolípides na DA e sugerem que a redução da atividade da PLA2 poderia contribuir para a formação do peptídeo ß-amilóide na doença. Estudos futuros devem esclarecer se a atividade da PLA2 em plaquetas poderia ser útil como um marcador periférico para a DA, ou como preditor para o grau de severidade da doença

Degradação aumentada dos fosfolipídios da membrana na esquizofrenia: implicações para a hipótese da hipofrontalidade / The increased breakdown of membrane phospholipids in schizophrenia: implications for the hypothesis of hypofrontality

A fosfolipase A2 (PLA2) é a enzima chave no metabolismo dos fosfolipídios das membranas celulares. Nós, bem como outros autores (Noponen e cols.(19)), descrevemos que a atividade da PLA2 no soro e no plasma de pacientes esquizofrênicos está aumentada quando comparada com a de controles psiquiátricos e normais. Este aumento na atividade da PLA2 pode ser inibido através do tratamento com neurolépticos. A degradação dos fosfolipídios da membrana pela PLA2 dá origem a produtos citotóxicos tais como a lisofosfatidilcolina (LPC). Numa série de estudos independentes, constatamos que as plaquetas de pacientes esquizofrênicos apresentam atividade aumentada da PLA2, conteúdo de fosfolipídios de membrana diminuído e concentrações de LPC aumentadas, sugerindo a ocorrência de degradação acelerada dos fosfolipídios no transtorno esquizofrênico. Para esclarecer as ações da PLA2 no cérebro, nós investigamos os efeitos produzidos por aplicações intracerebrais de PLA2 na neurotransmissão dopaminérgica em ratos, utilizando o modelo do comportamento rotacional de Ungerstedt. Os movimentos circulares induzidos por agonistas DA após aplicações unilaterais de PLA2 na pars compacta da substantia nigra foram registrados. A administração de apomorfina uma, três e cinco semanas após a injeção intranigral de PLA2 induziu rotações contralaterais, indicando que a aplicação de PLA2 havia produzido uma inibição duradoura da via dopaminérgica nigroestriatal ipsilateral. Tomados em conjunto, nossos achados sugerem que (a) pelo menos um subgrupo de pacientes esquizofrênicos apresenta atividade aumentada de PLA2 e, em conseqüência, degradação acelerada dos fosfolipídios da membrana plaquetária, e (b) em experimentos animais, a aplicação intranigral de PLA2 inibiu a atividade dopaminérgica. Qual é a relação entre estes achados e a biologia da esquizofrenia? Uma hipótese segundo a qual os pacientes esquizofrênicos apresentariam atividade dopaminérgica diminuída no córtex frontal já foi aventada. Estudos espectrográficos recentes evidenciaram uma degradação acelerada de fosfolipídios de membrana no córtex frontal de esquizofrênicos. A atividade aumentada da PLA2 poderia acelerar a metabolização de fosfolipídios no córtex frontal e assim contribuir para a postulada hipoatividade dopaminérgica do sistema mesocórticoðpréðfrontal na esquizofrenia